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John Reese è un ex agente della CIA. In seguito ad un misterioso incidente nel quale lo si crede morto, sta vivendo come un clochard a New York. Reese viene allora avvicinato da Harold Finch, un miliardario solitario appassionato ed esperto di computer, che vive sotto falsa identità. Finch gli spiega che, dopo gli attentati dell'11 settembre, ha costruito una Macchina per il Governo degli Stati Uniti che utilizza una mole enorme di informazioni, raccolte con un sistema di sorveglianza onnipresente e costantemente in funzione (telecamere, microfoni, web, controllo delle telefonate). La Macchina venne ideata per predire futuri attacchi terroristici, tuttavia Finch scoprì che essa, filtrando tutte le informazioni che ogni giorno raccoglieva, poteva predire i "reati comuni" (furti, rapine, omicidi). Dal momento che al Governo non interessavano questi risultati, definiti "irrilevanti", la Macchina venne programmata per cancellare la lista di crimini che non fossero di interesse nazionale. Finch decise però di procurarsi un "accesso" alla lista degli "irrilevanti" e di agire segretamente per prevenire quei crimini, assumendo Reese. A quest'ultimo viene affidato il ruolo, viste le sue competenze militari frutto del suo lavoro alla CIA, di sorvegliare le persone indicate dalla Macchina e intervenire in caso di bisogno. Attraverso uno speciale meccanismo che Finch aveva inserito nel sistema, i due ricevono il numero di previdenza sociale di chi sarà coinvolto in un crimine imminente. In tal modo, pur senza sapere il tipo di reato, quando si verificherà e neppure se la persona coinvolta è una vittima o un futuro colpevole, Reese e Finch devono cercare di fermare il crimine prima che si verifichi effettivamente (da quando il computer manda il numero, esso avverrà entro 24-48 ore). In questa difficile attività, sono aiutati da alcuni esponenti del New York City Police Department. In particolare, gli informatori della coppia sono il detective Lionel Fusco e anche la detective Joss Carter, che inizialmente indagava proprio su Reese. Al contrario, l'FBI e la CIA danno loro la caccia. La misteriosa organizzazione "HR", formata da agenti corrotti, e il nuovo boss mafioso di New York Elias fanno da contorno all'attività dei due protagonisti e, per questo, rappresentano dei potenziali "nemici".