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La storia vera dell'evoluzione e della diffusione in tutto il mondo dei cartelli della droga e degli sforzi compiuti dalle forze dell'ordine per rispondere a testa alta al brutale e sanguinoso conflitto generato. L'agente della DEA Steve Murphy, in missione in Colombia per conto degli Stati Uniti, collabora con il locale agente dell'antidroga Javier Peña alla persecuzione e, in definitiva, uccisione di Pablo Escobar, il boss della cocaina più noto e pericoloso del Paese, a capo del Cartello di Medellín. In seguito alla sua disfatta, la DEA rivolge tutte le sue attenzioni all'organizzazione di trafficanti di droga più ricca del mondo, il Cartello di Cali, che guidato da quattro potenti padrini opera in modo completamente diverso rispetto a quello di Escobar, offrendo mazzette al governo e tenendo le azioni violente lontane dalle cronache. Quando però il boss dei boss Gilberto Rodríguez Orejuela mette in atto un piano coraggioso per allontanarsi dai suoi affari, Peña ingaggia rinforzi americani e colombiani per distruggerlo.