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L'Agente Coulson assembla un team d'élite per indagare su casi non ancora classificati dallo S.H.I.E.L.D. che però hanno specifiche caratteristiche, tutto ciò che è inspiegabile e sconosciuto. La squadra è composta dall'Agente Grante, un esperto in combattimento e spionaggio, l'Agente Melinda May, pilota e maestra di arti marziali e gli scienziati Leo Fitz e Jemma Simmons. Al loro fianco una nuova recluta, Skye, una esperta hacker. Questo è un mondo dove supereroi, alieni e impossibili realtà sono il pane quotidiano e attraverso lo sguardo dei nostri eroi, umani e primi di super poteri, abbiamo la possibilità di conoscere le speranze e le meraviglie dello spirito umano. Insieme gli Agenti dello S.H.I.E.L.D. provano che nonostante le avversità si può fare una differenza.