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Il 2 novembre 1983 la madre di Dean e Sam Winchester, Mary, perde la vita uccisa da un demone che incendia la loro casa. Il padre dei due bambini, John, inizia a educare i figli alla caccia del soprannaturale con lo scopo di trovare la creatura che uccise sua moglie e vendicarsene. Dean, il più grande dei due fratelli, segue alla lettera gli ordini del padre e passa l'infanzia a proteggere il fratello Sam, che invece dopo il liceo decide di abbandonare la caccia e di andare all'università.
John Winchester non dà più sue notizie da mesi. Dean decide di raggiungere il fratello all'università di Stanford, a Palo Alto, per chiedergli di aiutare a cercarlo. Sebbene Sam sia riluttante, la morte della fidanzata Jessica, avvenuta per mano del demone che uccise Mary ventidue anni prima, lo convince a tornare a cacciare. I fratelli scoprono l'identità della creatura, un demone dagli occhi gialli chiamato Azazel, e si ricongiungono col padre. John viene posseduto dal demone, che però riesce a fuggire prima che Sam trovi il coraggio di sparare al padre. L'ultima scena vede i fratelli Winchester vittime di un incidente d'auto causato da un demone, con Dean in fin di vita.